chp11

= είναι μία φυσιολογική διαδικασία άμυνας του οργανισμού για να εμποδίσειτην απώλεια αίματος και την μόλυνση από μικροοργανισμούς και είναι το πρώτο στάδιο της επούλωσης τραύματος

• Όταν φθαρεί το ενδοθήλιο, το εκτεθειμένο κολλαγόνο, που είναι κανονικά απομονωμένο από την κυκλοφορία, συνδέεται με τα αιμοπετάλια • οδηγώντας στην ενεργοποίησή τους και την απελευθέρωση χημικών παραγόντων που σηματοδοτούν την έναρξη της αλληλουχίας πήξης • Το ινωδογόνο μετατρέπεται με την βοήθεια της θρομβίνης σε μη διαλυτό πλέγμα, το ινώδες • το οποίο λειτουργεί ως συνδετικός ιστός μεταξύ αιμοπεταλίων που συσσωρεύονται στην περιοχή του τραύματος, δημιουργώντας τον θρομβο

• Θρόμβοι που δημιουργούνται και ενσωματώνονται στο αγγειακό τοίχωμα. • Θρομβο που μπορει να μεταφερθεί σε άλλο όργανο • Δημιουργείται και ως απόκριση του ανοσοποιητικού —> όπου οι θρόμβοι χρησιμοποιούνται για τον εγκλεισμό μικροοργανισμών στο εσωτερικό τους —> ενώ αρκετές από τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη φλεγμονή συμμετέχουν και στη δημιουργία θρόμβων

= Φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και την συμπτωματική θεραπεία της δημιουργίας θρόμβων.

• Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα —> επηρεάζουν την μεταφορά και συσσώρευση αιμοπεταλίων • Αντιπηκτικά φάρμακα —> περιορίζουν την ικανότητα του αίματος να σχηματίσει θρόμβους • Θρομβολυτικά φάρμακα —> τα οποία διαλύουν θρόμβους που έχουν σχηματιστεί

• Παρεμποδίζουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και τη δημιουργία θρόμβων • δρώντας ως παρεμποδιστές των παραγόντων που συμμετέχουν στη διαδικασία —> όπως Διφωσφορική Αδενοσίνη (ADP), Θρομβοξάνη (TXA2) —> Παράγοντας von Willebrand (vWF) —> Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF) και άλλα

• Μη αντιστρεπτοί παρεμποδιστές κυκλοοξυγενάσης: • Ασπιρίνη • Τριφλουσάλη • Παρεμποδιστές υποδοχέα ADP: • Κλοπιδογρέλη • Παρεμποδιστές Φωσφοδιεστεράσης (PDE3): • Διπυριδαμόλη • Σιλοσταζόλη • Ανταγωνιστές πρωτεασενεργοποιημένου υποδοχέα (PAR-1) • Παρεμποδιστές γλυκοπρωτεΐνης IIB/IIIA: • Επτιφιβατίδη • Τιροφιμπάνη • Παρεμποδιστές Θρομβοξάνης

• Προσταγλανδίνες • παράγονται από το αραχιδονικό οξύ • η βιοσύνθεση τους εξαρτάται από την κυκλοοξυγενάση COX-1

Ασπιρίνη: • ακετυλιώνει την COX- 1 • μη αντιστρεπτός αναστολέας —> Τα αιμοπετάλια δεν διαθέτουν πυρήνα και συνεπώς δεν έχουν την ικανότητα να συνθέσουν καινούργια COX —> με αποτέλεσμα η δράση της ασπιρίνης να διαρκεί όσο και η ζωή των αιμοπεταλίων, δηλαδή 8-10 μέρες

NSAIDs are αντιστρεπτοί αναστολείς της COX

Τριφλουσάλη • Είναι μη αντιστρεπτός αναστολέας της COX-1 • μειώνει τα επίπεδα TXA2 • Ταυτόχρονα διατηρεί ανεπηρέαστα τα επίπεδα της προστακυκλίνης (PGI1) —> η οποία είναι προσταγλανδίνη με αντιθρομβωτική δράση —> η οποία αναστέλλεται από την ασπιρίνη • Η πιθανή εξήγηση είναι ότι η Τριφλουσάλη παρεμποδίζει την COX εκλεκτικά στα αιμοπετάλια —> αφήνοντας ανεπηρέαστα τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα

= Δομική ομοιότητα με την ασπιρίνη BUT διαφορετικές φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες: • Δεν είναι τόσο ισχυρός παρεμποδιστής της COX-1 όσο η ασπιρίνη • έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (30 μέρες) • Ενεργοποιεί πολύ περισσότερο τη σύνθεση του ΝΟ από την ασπιρίνη, αυξάνοντας έτσι την αγγειοδιαστολή • Είναι παρεμποδιστής της Φωσφοδιεστεράσης —> αυξάνοντας έτσι τη συγκέντρωση cAMP —> έχει αντιθρομβωτική δράση λόγω μείωσης της κινητικότητας Ca2+ • Ο αποακετυλιωμένος μεταβολίτης της δρα συνεργιστικά με την τριφλουσάλη στην παρεμπόδιση της COX-1 —> σε αντίθεση με το σαλικυλικό οξύ, που δρά ανταγωνιστικά με την ασπιρίνη • έχει και νευροπροστατευτικές ιδιότητες • έχει συνδεθεί με μικρότερες πιθανότητες εμφάνισης αιμορραγίας

Κλοπιδογρέλη (= προφάρμακο) • τον ενεργό μεταβολίτη να δρα ως μη αντιστρεπτός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12 • Ο P2Y12 είναι ένας πουρινεργικός υποδοχέας που ενεργοποιείται από την ADP —> προκαλώντας συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων ADME • Η επίδραση στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων δεν είναι έκδηλη τις πρώτες 8 -11 ημέρες από την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής • αλλά το αποτέλεσμα διαρκεί για αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου.

• για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων • prophylaxis for εγκεφαλικού επεισοδίου • σε συνδυασμό με την ασπιρίνη χορηγείται για την αντιμετώπιση εμφράγματος μυοκαρδίου

slide 6

Τικλοπιδίνη = ομάδας θειενοπυριδίνης Uses: • σε ασθενείς που δεν μπορούσαν να ανεχθούν την ασπιρίνη • για τη μείωση καρδιακών επεισοδίων σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη • για πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων Mechanism: • Έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσης με την Κλοπιδογρέλη • ως μη αντιστρεπτός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12 Side effects: —> Υπάρχει η πιθανότητα να προκαλέσει σοβαρή ουδετεροπενία —> για τον λόγο αυτό αντικαταστάθηκε από νεότερα και ασφαλέστερα φάρμακα, όπως η Κλοπιδογρέλη και η Τικαγρελόρη

slide 7

Διπυριδαμόλη = μακράς δράσης αγγειοδιασταλτικό και αντιαιμοπεταλιακό Uses: • για την πρόληψη στεφανιαίας • prophylaxis μυοκαρδιακής ανεπάρκεια • σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες • μακροχρόνια θεραπεία χρόνιας στηθάγχης —> bc of its αγγειοδιασταλτική της δράση είναι εκλεκτική για το στεφανιαίο σύστημα Mechanism: • αντιαιμοπεταλιακή λειτουργία —> αυξάνοντας τις κυτταρικές συγκεντρώσεις του cAMP —> μέσω της αναστολής της φωσφοδιεστεράσης PDE3. • αποκλείει την επαναπρόσληψη αδενοσίνης —> η οποία δρα στους υποδοχείς Α2 αδενοσίνης —> για τη διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης των αιμοπεταλίων

= Είναι μία διμερής ιντεγκρίνη • βρίσκεται στα αιμοπετάλια • δρα ως υποδοχέας για τον ινωδογόνο —> οδηγώντας στο τελικό στάδιο της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων • Ο υποδοχέας ενεργοποιείται μέσω θρομβίνης, κολλαγόνου, ή θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2) —> ακολούθως συνδέεται στις αλληλουχίες αργινίνη-γλυκίνη-ασπαρτικό οξύ (RGD) in specific positions του ινωδογόνου • Το δομικό χαρακτηριστικό έχει χρησιμοποιηθεί στο σχεδιασμό μη πεπτιδικών ανταγωνιστών που μιμούνται το RGD

Η Επτιφιβατίδη (Integrilin): = συνθετικό κυκλικό επταπεπτίδιο Mechanism: • δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων GPIIb/IIIa • προκαλώντας έτσι αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων Structure: • Η δομή του είναι βασισμένη στο πεπτίδιο βαρβουρίνη που απομονώθηκε από το δηλητήριο κροταλίας • υπάρχει μια αλληλουχία RGD που συνδέεται με τον GPIIb/IIIa υποδοχέα των αιμοπεταλίων —> μπλοκάρει την ικανότητά του να δεσμεύει ινωδογόνο Uses: • θεραπεία ασταθούς στηθάγης

Η Τιροφιμπάνη: = μη πεπτιδικός παράγοντας που μιμείται το RGD —> είναι ένα από τα πρώτα παραδείγματα φαρμάκων που αναπτύχθηκαν από αρχική ένωση που βρέθηκε μέσω virtual screening Structure: • Το άζωτο της πιπεριδίνης μιμείται το βασικό άζωτο της αργινίνη • το καρβοξυλικό οξύ μιμείται το καρβοξύλιο του ασπαρτικού οξέος στην αλληλουχία RGD • η απόσταση μεταξύ του αζώτου και του καρβοξυλικού οξέος είναι 15-17 Å —> δηλαδή η βέλτιστη απόσταση στην RGD αλληλουχία για δέσμευση στους GPIIb/IIIa υποδοχείς των αιμοπεταλίων Uses: • ασταθή στηθάγχη

slide 11 - 12

• Η πρωτεΐνη C και η αντιθρομβίνη —> αποικοδομούν ένζυμα της θρόμβωσης • παρεμποδιστές ιστικού παράγοντα (TFPI) • η πλασμίνη —> η οποία διασπά το ινώδες με τα προϊόντα αποικοδόμησης να δρουν ως παρεμποδιστές της περαιτέρω συσσώρευσης • η προστακυκλίνη —> ενεργοποιεί τη σύνθεση cAMP —> μειώνοντας την ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca2+ —> παρεμποδίζοντας την απελευθέρωση των κυστιδίων από τα αιμοπετάλια • Η βιταμίνη Κ (μαζί με το Ca2+) —> είναι σημαντικός συμπαράγοντας λόγω της συμμετοχής της στην ενεργοποίηση αρκετών θρομβωτικών παραγόντων

Η δραστικότητα της θρομβίνης ρυθμίζεται μέσω αδρανοποίησής της με πρωτεϊνικούς αναστολείς του πλάσματος: • μέσω του αναστολέα α1‐πρωτεϊνάσης • α2-μακροσφαιρίνης • αντιθρομβίνης (αντιθρομβίνης III) • συμπαράγοντα ΙΙ ηπαρίνης —> they all ανήκουν στην κατηγορία των σερπινών (αναστολείς πρωτεάσης σερίνης) Mechanism: • Η αντιθρομβίνη III αποικοδομεί τη θρομβίνη και τις σερινικές πρωτεάσες Xa, IXa, ΧΙα και XIIa του μηχανισμού της πήξης • Κανονικά, η αντιθρομβίνη III είναι αναστολέας βραδείας δράσης, ωστόσο παρουσία ηπαρίνης ενεργοποιείται σημαντικά —> Η ηπαρίνη είναι ένα φυσικό αντιθρομβωτικό που απαιτεί αντιθρομβίνη III για τη βιολογική πρόληψη σχηματισμού θρόμβου —> Δεσμεύεται στη θέση λυσίνης της αντιθρομβίνης III, προκαλώντας μεταβολή στη διαμόρφωση και αύξηση της αντιπηκτικής δράσης