pharm chem chp5 (pt2 antidotes)

• Σχηµατίζουν υδατοδιαλυτά σύµπλοκα µε τα βαρέα µέταλλα • αποµακρύνονται από το αίµα • αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς, σε µορφή λιγότερο τοξική. Ορισµένες φορές απεκκρίνονται δια της χολής και ανευρίσκονται στα κόπρανα

• ο χρόνος αντιµετώπισης είναι κρίσιµος • Εάν η θεραπεία αρχίσει αργά, τότε οι βλάβες καθίστανται µη αντιστρεπτές • Συνήθως για την αντιµετώπιση τους, χορηγούνται µεγάλες ποσότητες συναρµοτών —> οπότε υπάρχει µια ταχεία µεταφορά των ενώσεων συναρµογής που σχηµατίζονται στους νεφρούς • κίνδυνο νεφροτοξικότητα

• συνήθως υδατοδιαλυτές ενώσεις • χηµικά σταθερές SOS: • είναι ειδικοί για το συγκριµένο µέταλλο του οποίου επιδιώκεται η αποµάκρυνση του από τον οργανισµό • µην διαταράσσουν κατά το δυνατό άλλα µέταλλα απαραίτητα στον οργανισµό • Η µέση θανατηφόρος δόση LD50 να είναι µεγαλύτερη του 400 mg/Kg βάρους • Να παρέχουν σταθερές, λιγότερο τοξικές και υδατοδιαλυτές χηλικές ενώσεις µε το µέταλλο • Οι ενώσεις συναρµογής που προκύπτουν να απεκκρίνονται από τα συστήµατα απέκκρισης, χωρίς να προκαλούν βλάβες • Να µην υφίστανται στον οργανισµό περαιτέρω µεταβολισµό

Δεσφερροξαµίνη/ Δεφερροξαµίνη (Μεθανοσουλφονική)

Λαµβάνεται από καλλιέργειες του µικροοργανισµού Streptomyces pilosus: • µορφή συµπλόκου µε τρισθενή σίδηρο ή συνθετικά • δεσφερροξαµίνη σχηµατίζει λευκούς κρυστάλλους, πολύ διαλυτούς στο νερό

• Σχηµατίζει σταθερό σύµπλοκο µε τον Fe3+ —-> για την αποµάκρυνσή του από τον οργανισµό • bonds using οµάδων οξυγόνου —> 3 αµιδίων και 3 οξιµών • σχηµατίζει οκταεδρικό σύµπλοκο µε αριθµό συναρµογής 6 και πολύ υψηλή σταθερά σταθερότητας • συνδέεται και µε τον δισθενή σίδηρο (Fe2+), σχηµατίζει όµως σύµπλοκο πολύ µικρότερης σταθερότητας

Η δεφερροξαµίνη µπορεί να αποσπάσει τον Fe3+ που είναι αποθηκευµένος µε τη µορφή: - φερριτίνης - αιµοσιδηρίνης (σε µικρότερο βαθµό) - τρανσφερρίνη (δυνατότητα είναι πολύ µικρή) Για αιµοσφαιρίνη —> δεν µπορεί να αποσπάσει σίδηρο συνδεδεµένο µε την αιµοσφαιρίνη

ο σχηµατισµός πολύ ασταθών συµπλόκων µε το ασβέστιο

• θεραπεία σοβαρής δηλητηρίασης από Fe3+ • υπερφόρτωση από Fe που οφείλεται σε αιµόλυση προερχόµενη από φάρµακα • µεσογειακή αναιµία • συχνές µεταγγίσεις • βλάβες του µηχανισµού αποθήκευσης σιδήρου • Θετική επίδραση και σε δηλητηριάσεις από Fe2+

Μέρος της τοξικότητας του Fe2+ οφείλεται στην οξείδωσή του σε Fe3+ —> Η αποµάκρυνση του Fe2+ πιθανώς πραγµατοποιείται µέσω οξείδωσής του σε Fe3+ και αποµάκρυνση του παραγόµενου τρισθενούς σιδήρου

= BAL Αντιµετώπιση της δηλητηρίασης από βαρέα µέταλλα, κυρίως από: - As - Au - Hg —> Δευτερευόντως, χρησιµοποιείται σε δηλητηρίαση από: - αντιµόνιο (Sb) - Θόριο (Th) - βισµούθιο (Bi) - µόλυβδο (Pb) ( όταν είναι σε συνδυασµό µε CaNa2EDTA)

Aντενδείκνυται σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από: - σίδηρο (Fe) - κάδµιο (Cd) - σελήνιο (Se) - ουράνιο (U)

χηλικού διθειο-κυκλοπεντανικού συµπλόκου —> µε διάφορα µέταλλα (eg Hg) µέσω της 1,2 διθειόλης που περιέχει

Ηταν για την αντιµετώπιση προσβολής από το χηµικό αέριο λεβιζίτη (Lewisite) = Cl2AsCΗ=CΗCl —> αποτελεί οργανοµεταλλική ένωση του αρσενικού

• Οι σουλφυδρυλικές οµάδες της διµερκαπρόλης ανταγωνίζονται τις σουλφυδριλικές οµάδες του λιποϊκού οξέος για τη σύνδεση µε το αρσενικό • Η αντικατάσταση γίνεται µε ενδιάµεσο σχηµατισµό τετραεδρικού συµπλόκου • Σε αυτό το σύμπλοκο η οργανοµεταλλική ένωση του Αs συναρµόζεται τόσο µε το λιποϊκό οξύ όσο και µε τη διµερκαπρόλη • Παρουσία περίσσειας διµερκαπρόλης —> η ισορροπία της αντίδρασης αντικατάστασης µετατοπίζεται προς τον σχηµατισµό συµπλόκου µε το αντίδοτο µε αποτέλεσµα να ελευθερώνεται το λιποϊκό οξύ (slide 162)

Το υδροξύλιο της διευκολύνει την αποβολή της από τα ούρα —> Για να αποφευχθεί η απελευθέρωση αρσενικού στους νεφρούς, χορηγείται ταυτόχρονα η διµερκαπρόλη, µε σκευάσµατα που εξασφαλίζουν αλκαλικότητα στα ούρα —> because the σύνδεση της διµερκαπρόλης µε το αρσενικό δεν ευνοείται σε όξινο περιβάλλον

Η σύνδεση της διµερκαπρόλης µε το αρσενικό δεν ευνοείται σε όξινο περιβάλλον

Ανάλογα σύµπλοκα δηµιουργούνται κατά την αλληλεπίδραση της διµερκαπρόλης µε άλλα µεταλλικά ιόντα, όπως µε τον Hg

• Μορφή διαλύµατος σε αραχιδέλαιο (300mg/3ml), µε βαθιά ενδοµυική ένεση • Απορροφάται από το δέρµα, 3 mΜol (124 mg)/cm2 ανά ώρα, και είναι δυνατή η εφαρµογή της στο δέρµα για τοπική αντιµετώπιση Δεν χορηγείται ποτέ: - ενδοφλέβια - υποδόρια - από το στόµα

• δόσεις των 2.5-5mg/kg κάθε 4 ώρες την πρώτη µέρα • κάθε 4-5 ώρες τη δεύτερη • κάθε 12 ώρες τις επόµενες εάν χρειαστεί

Η χορήγηση της διµερκαπρόλης είναι αποτελεσµατικότερη όταν χορηγηθεί αµέσως µετά την λήψη του µετάλλου. —> Αυτό συµβαίνει γιατί δεν έχει προκληθεί ακόµα σηµαντική κυτταρική βλάβη, αλλά και διότι η δέσµευση του µετάλλου από τη διµερκαπρόλη, είναι πολύ ευκολότερη πριν αυτό συνδεθεί µε τα βιοµόρια

2,3-Διµερκαπτο-ηλεκτρικό οξύ • σχηµατίζει σταθερά διθειοκυκλοπεντανικά χηλικά σύµπλοκα µε µέταλλα • οι καρβοξυλικές οµάδες που περιέχει τροποποιούν τις ιδιότητες, την κατανοµή της και την ικανότητα συναρµογής της ένωσης —> Χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση δηλητηριάσεων από Pb, Hg ή As

• είναι λιγότερο τοξικό από τη διµερκαπρόλη προτιµάται από αυτήν στην αντιµετώπιση δηλητηριάσεων από As • most used antidote for αντιµετώπιση δηλητηριάσεων από µόλυβδο • δεν κινητοποιεί σηµαντικά άλλα απαραίτητα µέταλλα στον οργανισµό όπως ο ψευδάργυρος, ο χαλκός και ο σίδηρος